Niveles en sangre.

Noviembre 5, 2014

 

Distribución y absorción del compuesto activo.

 

La distribución corresponde a como el fármaco se esparce en el organismo, permitiendo su acceso a los diferentes órganos donde va a actuar o irá a ser eliminado. La distribución del fármaco condiciona las concentraciones que alcanzara en cada tejido, los niveles de los cuales serán absorbidos como también los que serán excretados, dependiendo de la necesidad de su órgano blanco.

 

Mecanismos de transporte de los compuestos activos:

 

• El fármaco en el plasma puede viajar de dos formas, libre o unido a carriers(*proteína transportadora). La mayoría de los fármacos se une a la albumina aunque también pueden unirse a otras proteínas como la alfa glucoproteína, la trans-cortina, etc. No suele existir variación de intervalos entre la unión de proteína-fármaco, aunque en algunos fármacos puede darse situaciones de saturación de la unión con incremento de la fracción libre. Solo la fracción libre difunde a los tejidos y puede por lo tanto producir el efecto farmacológico. Existen casos donde la expresión del fármaco puede verse afectada como en la; Hipoproteinemia; La interacción antagonista de un fármaco y otro; Interacción analítica o interacción de fármaco y organismo; algunas enfermedades de origen hepático o renal pueden afectar a las proteínas y por lo tanto ocasionar variaciones en la unión de los fármacos que de no ser tenidas en cuenta pueden llevar a variaciones de los efectos de los fármacos.

 

• El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos en difusión pasiva, los fármacos muy liposolubles pasan con rapidez a los órganos muy irrigados y con mayor dificultad a los tejidos poco irrigados. Muchos fármacos presentan afinidad por determinados tejidos en los que alcanzando niveles elevados pueden reducir la concentración del fármaco en su lugar de acción. 

 

Transporte en tejidos especiales:

 

Barrera hemato-encefálica; barrera placentaria y glándula mamaria(leche materna), presentan características propias ya que en estas áreas suelen activarse mecanismos de transporte activo, la barrera hemato-encefálica y la barrera placentaria son estructuras que dificultan el paso de fármacos y otras sustancias al SNC o la circulación fetal respectivamente, esto provoca por ejemplo que los fármacos que ocasionan efectos en el SNC necesiten una composición química adecuada para atravesar la barrera hemato-encefálica(arteria-Astrocito-axón(?).

 

Volumen de distribución aparente:

 

• VDA: Cantidad de fármaco administrado / Concentración alcanzada en plasma.

 

• Vd= D /Cp 

 

Vd= Volumen de distribución aparente

D = Cantidad de fármaco en el cuerpo 

C = Concentración en plasma

 

Es un volumen variable, ya que no se refiere a una concentración fisiológica identificable, sino que al volumen necesario para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas concentraciones que está presente en sangre o plasma.

 

Un volumen de distribución bajo indica, por lo general, que el fármaco está fuertemente unido a proteínas y un volumen alto indica lo contrario.

 

VDA también se utiliza en el cálculo de las dosis necesarias para alcanzar las concentraciones eficaces.

 

• Cprom = Cpeak – Ctrough

 

Cprom = Concentración promedio 

Cpeak = Concentración máxima terapéutica 

Ctrough = Concentración mínima terapéutica 

 

Existen múltiples factores que pueden modificar el VDA, éstos pueden ser factores que alteren el volumen real (edemas, derrames, obesidad, etc.), o factores que alteren la unión a proteínas.

 

Modelos de distribución de los fármacos:

 

• Monocompartimental: el fármaco se distribuye de forma rápida y uniforme por todo el organismo como si este estuviera formado por un único compartimento.

 

• Bicompartimental: los fármacos que se administran por vía intravenosa, difunden con rapidez al compartimento central y con más lentitud al compartimento periférico.

 

• Tricompartimental: los fármacos se unen a determinados tejidos y son liberados lentamente.

 

• La mayoría de los fármacos se distribuye según el modelo bicompartimental.

 

Metabolismo o Biotransformación del compuesto activo.

 

• La metabolización junto con la excreción constituyen los procesos de eliminación. Debido a las modificaciones químicas que sufren los fármacos en el organismo por acción de diferentes enzimas.

 

• El organismo trata de inactivar a la molécula. Lo consigue alterando la estructura química de esa molécula. Consisten en reacciones de oxidación y reducción, hidrólisis, descarboxilación. Al modificar la molécula, el resultado va a ser el metabolito, que es un fármaco que ha pasado la primera fase de metabolización.

 

Fase 1.

 

Oxidación.  Citocromo P450 (micro-somas hepáticos) El citocromo, participa en aquellos sistemas de reacciones versátiles de monooxigenasas elaborando; CYP1, CYP2, CYP3. *Hay evidencia de que durante esta fase hay intermediarios de radicales libres, peróxido de hidrógeno[H2O2] y anión superóxido [O2-] , pero luego de la  hidroxilación, se captan aquellos radicales formando [ROH].

 

• Reducción

• Hidrolisis 

 

“[…]enzymes participate in the metabolism of a variety of naturally occurring and foreign compounds by reactions requiring NADPH and O2. The diversity of reactions catalyzed and its extensive substrate specificity render CYP enzymes as one of the most versatile known catalysts.[…]” – Revista Médica de Chile Scielo -

 

Fase 2. (Conjugación)

 

El fármaco procedente de la fase 1 se acopla a una Transferasa con unión de variables xenobióticas, más otras de origen endógeno, como el ácido glucurónico, ácido acético, sulfatos y TPGlutatión. Aumentando así la solubilidad del compuesto, aumentando también su disolución en agua lo que favorece así su excreción. Requiere aporte de energía y pueden intervenir diversas sustancias.

 

Glucuronidación: La conjugación se lleva a cabo con el ácido glucurónico por acción de la glucurononiltransferasa. Esta es la principal ruta de conjugación.

 

Acetilación: Cuando se incorpora un grupo acetilo sobre un grupo ácido carboxílico o amino por acción de una acetiltransferasa y la coenzima A.

 

Conjugación con glutatión (GHS): Cuando la enzima participante es la glutatión transferasa que adiciona una molécula de GSH sobre metabolitos de naturaleza electrofílica.

 

Conjugación con sulfato: Cuando la enzima sulfotransferasa adiciona un grupo sulfato a compuestos de naturaleza fenólica, esteroides hidroxilados y aminas aromáticas, principalmente.